С 1743 г. Бирск в составе Уфимской провинции Оренбургской губернии, в 1781 г. назначен уездным городом Уфимского наместничества, в 1796 г. – уездным городом Оренбургской губернии, и с 1865 г. – уездный город самостоятельной Уфимской губернии. Благодаря глубокой патриархальности, воцерковленности и активной благотворительности местного дворянства, купечества, чиновничества и простых мещан в г. Бирске были построены четыре каменных православных храма: Михаило-Архангельская церковь (на Галкиной горе по-над р. Белой), Свято-Троицкий собор (в центре города), инородческая церковь во имя Казанских святителей Гурия, Варсонофия и Германа (близ Соборной площади) и Иоанно-Предтеченская (кладбищенская). Кроме того, был основан Троицкий женский монастырь, возведён ряд часовень. В советское время монастырская Троицкая соборная церковь, кладбищенская и все часовни разрушены до основания.
Троицкий собор расположен на главной площади Бирска, получившей по его имени название Троицкой или Соборной, в окружении присутственных зданий – памятников истории и архитектуры. Одна из старейших улиц – Б. Сибирская (ныне ул. Ленина), поднимающаяся от реки Белой к центру, выходит осью на храм. Постройка его Высочайше разрешена в 1835 г. с утверждением вновь составленного на Бирск генерального плана, и начата в том же году. Так как место, назначенное для построения нового собора, было в то время на южной окраине города, то большая часть горожан осталась недовольна выбором места и пожелала построить новый собор на месте старого деревянного Михаило-Архангельского, то есть на Галкиной горе. Вследствие такого разногласия о месте будущего собора на первых же порах между гражданами Бирска возникло несочувствие и к самому делу его построения. При таких обстоятельствах святое дело возведения собора могло затянуться на долгое время, если бы не нашёлся ревнитель благочестия, чиновник земского суда коллежский секретарь Александр Романович Ватлашев, который принял на себя инициативу и начал постройку храма на проектированном месте, с разрешения епархиального начальства, на свои сравнительно небольшие средства. Вскоре нашлись и подражатели Ватлашеву в его добром начинании.
Строился храм около трёх лет, в 1838 г. уже был вчерне готов. В 1840 г. 7 сентября был освящён правый придел собора в честь Рождества Пресвятыя Богородицы; в 1841 г. 18 января – левый придел во имя Святителя и Чудотворца Николая; и, наконец, 31 мая того же 1841 г. освящён и главный храм во имя Святыя Живоначальныя Троицы. В Свято-Троицкий собор было передано из Михаило-Архангельского половинное количество священных предметов, колоколов, книг, икон, в т. ч. и икона Нерукотворного Спаса, пожертвованная туда помещиком П.Г. Языковым, данная ему в благословение Екатериной II.
Троицкий собор возведён в стиле позднего русского классицизма (ампира), он стал самым высоким и вместительным храмом города, споря даже с уфимским Воскресенским Кафедральным собором. Архитектура фасадов решена без особой пышности – плоскости стен расчленяются прямоугольными пилястрами, зрительно поддерживающими выразительный трёхчастный антаблемент. Храм крестово-купольный, рукава креста завершают пологие треугольные фронтоны. Над храмовой частью возвышается большой световой барабан, поверхность коего расчленена 8-ю окнами с пилястрами меж ними; на барабане сферический купол завершается ложной лантерной со крестом из яблока. Колокольня собора 3-ярусная, выразительной стройной формы, завершается закруглённо-четырёхскатным куполом, увенчанным шпицем со крестом. Почти все окна храма арочные, обрамлены наличниками слабого декора. В верхней части северного и южного фронтонов, в апсиде, нижней части колокольни – ряд круглых окон с соответствующими филёнками. Апсида, центральный неф, трапезная, нижняя часть колокольни равны по ширине. К прямоугольной алтарной апсиде примыкают четвертькруглые ризница и дьяконник. Пол собора был выложен камнем, паперть и боковые крыльца были покрыты чугунными плитами (по косвенным данным). Троицкий собор, подчиняя себе малоэтажную застройку, стал главным храмом города и уезда, его незабываемым и монументальным архитектурным символом. Имя зодчего неизвестно.
В 1863 г. для собора был отлит новый главный колокол в 333 пуда. В 1867 г. главная храмовая часть сделана тёплой; в 1873 г. здесь же тщанием прихожан был установлен новый иконостас, а в 1879 г. – новые иконостасы в приделах. В 1880 г. собор был расписан. В 1882 г. – обнесён чугунной решёткой на каменном фундаменте. В 1885-86 гг. собор по проекту губернского инженера Дементьева расширен (пристроены боковые притворы, несколько сбившие классическую стройность храма) и капитально ремонтирован. Последняя пристройка датируется 1914-м годом, вероятно, это устройство сеней на месте бывшей паперти, кои были уже явно лишними и только повредили общему архитектурному замыслу. К собору была приписана каменная восьмигранная Никольская часовня, построенная за городом на Уфимском тракту для ежегодных встреч и проводов чудотворных икон Казанской Божией Матери (Уфимской) и Святителя Николая (Берёзовского). В 1910-е гг. соборным протоиереем здесь служит выдающийся миссионер епархии Феодор Порфирьевич Стрелков.
В годы лихолетия собор был закрыт (~п/п 1930-х гг.), снесена верхняя часть колокольни (~1936-37 гг.); позже собор был переоборудован в кинотеатр «Аврора». Разрушение храма продолжилось и в 1950-е годы: по воспоминаниям старожил (документов пока не найдено) именно тогда снесён храмовый барабан с куполом (~1955-59 гг.), исчезли сени. В начале 1990-х гг. собор официально возвращают Уфимской епархии, однако восстановительные работы не начались.
Решением Священного Синода от 27-28 декабря 2011 г. (журнал № 151) Уфимская епархия включена в состав Башкортостанской митрополии; из состава Уфимской епархии выделены Нефтекамская и Салаватская епархии, также входящие в эту митрополию. Правящим архиереем Нефтекамской епархии избран Преосвященный Амвросий епископ Нефтекамский и Бирский. Собор обрел статус - кафедрального.
В 2012 году епископ Амвросий обратился к Букаеву Геннадию Ивановичу тогдашнему советнику Президента Республики Башкортостан, найти возможность восстановить Свято-Троицкий кафедральный.
После обсуждения с Президентом Башкортостана Рустэмом Хамитовым был создан попечительский совет и благотворительный фонд «Бирск» по восстановлению собора и определен спонсор проекта. Спонсором выступила компания ОАО «Башспирт» под управлением Князева Николая Ивановича. Благотворительный фонд «Бирск» возглавил Дудин Владимир Федорович. В состав попечительского совета также был включен Хорошилов Николай Анатольевич глава Администрации муниципального района Бирский район РБ.
В течении 2 лет был проведен огромный объем работ: воздвигнут купол собора, построена колокольня, отреставрированы наружные стены, подготовлены для росписи внутренние стены, установлены иконостасы всех трех пределов, начата роспись главного алтаря.
8 января 2015 года, в праздник Собора Пресвятой Богородицы, Преосвященный Амвросий епископ Нефтекамский и Бирский совершил чин малого освящения Свто-Троицкого кафедрального собора г. Бирск после чего возглавил первую после 87 лет закрытия, Божественную литургию в левом малом пределе свт. Амвросия Медиоланского.
В этот же день после совершения чина малого освящения Свято-Троицкого кафедрального собора г. Бирск, состоялся Торжественный акт посвященный открытию Свято-Троицкого кафедрального собора г. Бирск и награждению благотворителей.
Во внимание к трудам на благо Святой Церкви, епископ Амвросий вручил патриаршие знаки – «700-летие ПРЕПОДОБНОГО СЕРГИЯ РАДОНЕЖСКОГО» членам попечительского совета по восстановлению Свто-Троицкого кафедрального собора г. Бирск: Князеву Николаю Ивановичу генеральному директору ОАО «Башспирт», Хорошилову Николаю Анатольевичу главе Администрации муниципального района Бирский район РБ, Дудину Владимиру Федоровичу председателю благотворительного фонда «Бирск» и протоиерею Сергию Рыжакову благочинному Бирского округа и помощнику епископа в г. Бирск. Также присутствовали: Букаев Геннадий Иванович советник Президента компании ОАО «Роснефть»; Пчелинцев Виктор Александрович Председатель исполкома РОО «Собор русских Башкортостана» и Фаттахов Азат Маратович заместитель Председателя Совета по государственно-межконфессиональным отношениям при Главе РБ.
